Typ 1 Diabetes-Durchbruch mit Artemisinin-Behandlung

Forscher haben die FDA-zugelassenen Artemisinin bekannt., seit Jahrzehnten verwendet zur Behandlung von malaria, bieten Sie eine völlig neue Therapie für Typ 1 Diabetes.

Foto von menschlichen Langerhans-Inseln
Immunfluoreszenz-Bild der geschnittenen menschlichen Inselchen mit behandelt 10 mM Artemether Co gebeizt für Kerne (Blau), ARX (weiß), Glukagon (rot) und C-Peptid (Grün).

Es verspricht eine einfache und elegante Strategie zu heilen Diabetes Typ 1: Die zerstörten Betazellen in den Körpern der Patienten ersetzen durch neu produzierte Insulin-sezernierenden Zellen.

Seit Jahren, Forscher auf der ganzen Welt versucht, verschiedene Ansätze mit Stiel- oder adulten Zellen um diese Transformation zu induzieren. Ihre Bemühungen um ein grundlegendes Verständnis der molekularen Mechanismen beteiligt am Aufbau der Betazellen führen – jedoch, fehlte eine Verbindung dazu in der Lage den trick.

Dann ein Team koordiniert von Stefan Kubicek, Gruppenleiter am CeMM, Schließlich bekam einen Vorsprung: In ihrer neuesten Studie, veröffentlicht in Zelle (DOI: 10.1016/j.Cell.2016.11.010), Sie zeigten, dass Artemisinin die Bullen Auge getroffen.

Mit einem speziell, vollautomatische assay, Sie die Auswirkungen einer repräsentativen Bibliothek von zugelassenen Arzneimitteln auf kultivierten alpha-Zellen getestet und fanden das Malaria-Medikament, die erforderliche Arbeit erledigen. “Mit unserer Studie, Wir konnten zeigen, dass Artemisinin die epigenetische Programm von Glukagon produzierenden alpha-Zellen ändern und tiefgreifende Veränderungen ihrer biochemische Funktion induzieren”, Erklärt Stefan Kubicek.

Alpha- und Beta-Zellen bilden zusammen mit mindestens drei anderen hoch spezialisierten Zelle Arten der so genannten Langerhans-Inseln in der Bauchspeicheldrüse, der Körper ’ s Kontrolle Zentren für die Regulierung des Blutzuckers.

Insulin, das Hormon, das von Beta-Zellen, Signale, um den Blutzucker zu senken, während Glukagon aus alpha-Zellen den gegenteiligen Effekt hat. Aber diese Zellen sind flexibel: Frühere Studien zeigten, dass alpha-Zellen Insulin produzierenden Zellen nach extremen Beta Zellverlust ergänzen können. Die epigenetische master Regler Arx wurde als der molekularen Schlüsselspieler im Transformationsprozess identifiziert..

“ARX regelt viele Gene, die entscheidend für die Funktionalität einer alpha-Zelle,” sagt Stefan Kubicek. “Vorhergehenden Arbeit von unserer Mitarbeiterin, Patrick Collombat ’ s Team zeigte, dass eine genetische Knock out Arx zu einer Transformation des alpha-Zellen in Beta-Zellen führt.”

Foto von abstrakten Artemisinin-Aktion in den Alpha-Zellen
Die Anti-Malaria-Medikament Artemisinin kann fahren der in-vivo Umwandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs eine Zellen in funktionale b-ähnliche Zellen durch verstärkte GABA-Signalisierung und möglicherweise Potenzial als eine therapeutische Wirkung auf diabetes.

Dieser Effekt, jedoch, bei live Modellorganismen wurde nur beobachtet werden. – Es war völlig unbekannt, wenn zusätzliche Faktoren aus der umgebenden Zellen oder sogar entfernten Organen eine Rolle spielen. Diese Faktoren ausschließen, Kubicek ’ s Team zusammen mit der Gruppe von Jacob HecksherSorensen bei Novo Nordisk entwickelt Sonderlinien Alpha- und Beta-Zellen, sie von ihrer Umwelt isoliert zu analysieren. Sie bewiesen, dass Verlust von Arx ausreicht, um alpha Zelle Identität verleihen und nicht am Körper hängt ’ s Einfluss.

Mit diesen Zelllinien, die Forscher am CeMM wo jetzt in der Lage, testen Sie ihre Verbindung Bibliothek und fanden Artemisinin, haben die gleiche Wirkung wie ein Verlust von Arx.

In enger Zusammenarbeit mit Forschungsgruppen am CeMM unter der Leitung von Christoph Bock und Giulio Superti-Furga sowie die Gruppe von Tibor Harkany an der medizinischen Universität Wien gelang es, die molekularen Wirkmechanismus aufzuklären, Artemisinin alpha Zellen Umformen: Die Substanz bindet an ein Protein namens gephyrin, das aktiviert GABA-Rezeptoren, zentralen Schalter die zelluläre Signalisierung. Anschließend, die Änderung von unzähligen biochemischen Reaktionen führen zu die Produktion von insulin.

Eine weitere Studie von Patrick Collombat, veröffentlicht in der gleichen Ausgabe der Zelle, zeigt, dass in Mausmodellen Injektionen von GABA auch zu einer Veränderung der Alpha in Beta-Zellen führen, darauf hindeutet, dass beide Substanzen den gleichen Mechanismus gezielt.

Neben der Zelle Linie Experimente, die Wirkung des Malaria-Medikaments zeigte sich auch in Modellorganismen: Stefan Kubicek´s Team und ihren Kollaborateuren (Martin Distel, CCRI-Wien; Dirk Meyer, Leopold-Franzens-Universität Innsbruck; Patrick Collombat, INSERM schön; Physiogenex, Labege) eine erhöhte Beta-Zellen-Masse und verbesserte Blutzucker-Homöostase beobachtet bei diabetischen Zebrafisch, Mäuse und Ratten im Auslieferungszustand artemisinin.

Als die molekulare Targets für Artemisinin in Fisch, Nagetiere und Menschen sind sehr ähnlich, die Chancen stehen hoch, dass die Wirkung auf alpha-Zellen auch beim Menschen auftreten. “Offensichtlich, die langfristige Wirkung von Artemisinin muss getestet werden,” sagt Stefan Kubicek. “Vor allem die Regenerationsfähigkeit des menschlichen alpha-Zellen ist noch nicht bekannt.

Des weiteren, die neuen Beta-Zellen müssen vor dem Immunsystem geschützt werden. Aber wir sind zuversichtlich, dass die Entdeckung von Artemisinin und ihrer Wirkungsweise den Grundstein für eine völlig neue Therapie des Typs bilden können 1 Diabetes.”

Die Studie “Einem Ziel GABAA-Rezeptor Signal- und α Zelle Identität beeinträchtigen” erschien am 1. Dezember in Zelle 2016; DOI:10.1016/j.Cell.2016.11.010.

Autoren: Jin Li, Tamara Casteels, Thomas Frogne, Camilla Ingvorsen, Christian-Honoré, Monica Courtney, Kilian V.M. Huber, Nicole Schmitner, Robin A. Kimmel, Römische A. Romanov, Caterina Sturtzel, Charles-Hugues Lardeau, Johanna Klughammer, Matthias Farlik, Sara Sdelci, Andhira Vieira, Fabio Avolio, Francois Briand, Igor Baburin, Peter Majek, Florian M. Pauler, Thomas Penz, Alexey Stukalov, Manuela Gridling, Katja Parapatics, Charlotte Barbieux, Ekaterine Berishvili, Andreas Spittler, Jacques Colinge, Keiryn L. Bennett, Steffen Hering, Thierry Sulpice, Christoph Bock, Martin Distel, Tibor Harkany, Dirk Meyer, Giulio Superti-Furga, Patrick Collombat, Jacob Hecksher-Sørensen, und Stefan Kubicek.

Finanzierung: Diese Arbeit wurde teilweise durch die Juvenile Diabetes Research Foundation finanziert. (JDRF), der Europäische Forschungsrat (ERC), der medizinischen Universität Wien, der European Molecular Biology Organization (EMBO), NovoNordisk Stiftung, die Europäische Kommission FP7 Marie Sk?Odowska-Curie-Maßnahmen, die Österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF), der österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW); Das INSERM AVENIR-Programm; INSERM, der FMR, die ANR/BMBF, LABEX SIGNALIFE, die Max-Planck-Gesellschaft, Club-Isatis, Herr. und Frau. Dorato, Herr. und Frau. Peter de Marffy-Mantuano, die Fondation Générale de Santé und die Stiftung Schlumberger pour l ’ Bildung et la Recherche.

Quelle: CeMM-Forschungszentrum für Molekulare Medizin der österreichischen Akademie der Wissenschaften
Image Credit: Handy-Presse/Stefan Kubicek, CeMM
Zeitschrift: Zelle
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